Progeria implicaciones sociales y medicas
El término progeria proviene del griego pro, “hacia, a favor de” y geron o geras, “viejo” y significa envejecer prematuramente (Sarkar y Shinton, 2001). Aunque existen diferentes síndromes progeroides, el más común es el síndrome de Hutchinson-Gilford, nombrado así en honor a los médicos ingleses Jonathan Hutchinson (1886) y Hastings Gilford (1904). Estos médicos describieron la progeria por primera vez, por lo que en la literatura frecuentemente es abreviada HGPS (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) (HGPS, MIM–17667), también denominada progeria infantil. La progeria tiene una incidencia de 1 niño por cada 4 millones de nacimientos (Gordon, et al., 1993–2013). La progeria infantil es una enfermedad genética rara, incurable y fatal caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los niños como en niñas, sin distinción de razas, provocando niños con la apariencia de ancianos. Los niños con HGPS tienen un desarrollo fetal normal y nacen con un aspecto saludable. Sin embargo, entre los 18 y 24 meses de edad aproximadamente, comienzan a manifestar muchos rasgos característicos de la vejez prematura. En estos pacientes se producen alteraciones en la integridad del tejido conectivo, componente esencial de varios órganos y tejidos como: hueso, músculo, piel, tejido subcutáneo y vasos sanguíneos. Los signos de la progeria son la falta de crecimiento, ojos saltones, nariz en forma de pico, pérdida de peso y cabello, arrugas y manchas en la piel, rigidez, dislocación de la cadera, ateroesclerosis generalizada, además de enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Algunas de las características anteriores son similares a las encontradas en el envejecimiento humano.
En general, el proceso de envejecimiento se produce 5 a 10 veces más rápido que lo habitual en estos pacientes y por ello aparentan mucho mayor edad que la que tienen (Stables y Morley, 1994) (figura 1). La mayoría de los niños con progeria fallecen de enfermedades cardiacas que afectan a millones de adultos con envejecimiento normal (Gerhard-Herman, et al., 2012). En este contexto, la media de edad de fallecimiento en esta patología es alrededor de los 13 años, con un rango que se extiende de los 8 a los 21 años. Estos niños no sufren la enfermedad de Alzheimer, de cataratas ni de los cánceres típicos del envejecimiento. Otros órganos como hígado, riñones, pulmón, sistema digestivo, médula ósea y cerebro no se ven afectados por la enfermedad (Hennekam, 2006). Un aspecto importante es que los niños con progeria no presentan alteraciones neurológicas, son inteligentes, valientes y están llenos de vida y por esta razón su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con el envejecimiento fenotípico (Pollex y Hegele, 2004; Merideth, et al., 2008; Gordon, et al., 1993–2013).
El fenotipo característico de este síndrome se debe a alteraciones en la lámina nuclear, estructura formada de filamentos intermedios (lámina A, B y C). Las funciones de la lámina nuclear son: mantener la estructura de la envoltura nuclear y la posición de los poros nucleares, servir de anclaje para la cromatina y de soporte para diversas reacciones asociadas a ella, conformar una plataforma estructural que conecta el núcleo al citoesqueleto de la célula, e influir en la actividad de proteínas que regulan la replicación del ADN, transcripción y regulación del ciclo celular. Las deficiencias de estas lámina producen un grupo de enfermedades muy heterogéneas denominadas laminopatías. A nivel molecular, estas deficiencias son causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica para las lámina de tipo A y C (Burke y Stewart, 2006; Worman, 2012). La laminopatía progeroide más ampliamente estudiada es el síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria infantil (Mounkes y Stewart, 2004; Young, et al., 2006) de la cual nos vamos a enfocar en este artículo.
Causas de la progeria infantil
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| Niños con progeria infantil, cuando todavía no cumplían los 10 años de edad |
La mayoría de los casos con HGPS presentan mutaciones puntuales en el gen autosómico LMNA, que produce una lámina A incorrecta llamada progerina. La forma anormal de pre-lámina A altera la envoltura nuclear y, en consecuencia, las células se dividen mal o no lo hacen. La restauración y renovación de los tejidos no se puede realizar y se produce un envejecimiento muy rápido. Los núcleos de las células de los niños con progeria están deformados, presentan modificaciones estructurales (herniaciones y lóbulos). Molecularmente presentan alteraciones en la organización de la cromatina, que predispone a rupturas de la doble cadena en el ADN y a una senalización inadecuada para su reparación la cual propicia a un arresto en la replicación celular e inducción de la senescencia o muerte celular (Liu, et al., 2006; Baek, et al., 2013).
La progeria infantil es una enfermedad genética rara con un modelo de herencia autosómico dominante. Sin embargo, los casos típicamente son esporádicos y presentan mutaciones de novo, lo que significa que la enfermedad no fue transmitida por sus progenitores (Stables y Morley, 1994).
Las lámina A y C son codificadas por el mismo gen (LMNA) que se localiza en el cromosoma 1, mientras que la B es codificada por el gen (LMNB) ubicado en el cromosoma 5. El ARN mensajero (ARNm) que contiene información para la síntesis de la lámina C se forma por la transcripción de LMNA hasta el exón 10, mientras que para la lámina A continúa la transcripción hasta el exón 12. Los dos transcritos resultantes de diferente longitud son traducidos en los ribosomas del citoplasma y originan las lámina: C o A. Por este origen común, la lámina A se considera como una lámina C a la que se le añade un segmento extra de 77 aminoácidos. La lámina A se sintetiza como un precursor denominado prelámina-A que, en su segmento carboxilo-terminal posee 4 aminoácidos (CAAX), donde C es cisteína, A corresponde a un aminoácido alifático y X a cualquier aminoácido. El motivo CAAX induce un proceso ordenado de modificaciones postraduc-cionales (farnesilación, metilación) que serán fundamentales para originar la lámina A madura y correctamente activa. Estos aminoácidos terminales de la lámina A no existen en la lámina C. La mutación más frecuente que causa HGPS es una mutación puntual en la posición 1824 en el exón 11 del gen de la prelámina-A que consiste de la sustitución de una citosina por una timina en la tercera base del codón 608. Esta mutación no cambia el aminoácido codificado, pero activa un punto críptico de corte en el procesamiento del ARNm lo que provoca la síntesis de una variante de prelámina-A con pérdida de 50 aminoácidos en el extremo carboxilo. Esto no afecta el motivo CAAX que es codificado por el exón 12. Esta proteína más corta es conocida como progerina o lámina AD50, que carece de un sitio de corte por la enzima Zmpte24 y que, por lo tanto, afecta específicamente la maduración de la prelámina-A en la lámina A, la cual permanece farnesilada constitutivamente, se acumula en el núcleo y presenta alteraciones estructurales, así como defectos en la organización de la cromatina que desarrollan los síntomas del envejecimiento prematuro (De Sandre-Giovannoli, et al., 2003; Eriksson, et al., 2003).
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| Aspecto del núcleo celular normal, de HGPS y de HGPS + FTI . |
El fármaco lonafarnib es un inhibidor de las farnesil-transferasa (FTI), y no permite que se una el grupo farnesilo a la progerina. Varios investigadores probaron el efecto del lonafarnib en cultivos celulares y en modelos animales con HGPS, logrando revertir las alteraciones de la estructura nuclear (figura 3), así como mejorar la condición cardiaca de los ratones tratados con el FTI al compararlos con ratones no tratados. El fármaco impide que la proteína anormal (progerina) se una al núcleo de las células y así los síntomas de la progeria disminuyen. Otras investigaciones pusieron de manifiesto la posibilidad de mejorar este tratamiento experimental a base de lonafarnib mediante la combinación con prevastatina y ácido zoledrónic
Envejecimiento y progerina
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| niño que sufre del problema |
Algunas investigaciones han demostrado que la proteína progerina también se produce en las células normales, y esta producción aumenta en grandes niveles, a medida que se acerca la senectud (Scaffidi y Misteli, 2006; Rodriguez, et al., 2009; Burtner y Kennedy, 2010). Varios estudios han vinculado la progerina con el envejecimiento normal, incluyendo el vínculo entre la progerina y la inestabilidad genética, principalmente la disfunción de los telómeros (fragmentos de ADN que se encuentran en los extremos de los cromosomas) en el proceso de envejecimiento. Los telómeros se desgastan durante la división celular, cuando el grado de desgaste es elevado la célula deja de dividirse y muere. Estos telómeros cortos y disfuncionales son los que activan la producción de progerina, lo que se asocia con el daño celular relacionado con la edad. Al tiempo que los telómeros se acortan como consecuencia de la división celular, se produce más progerina (Cao, et al., 2011; González-Morán, 2012). Seguir investigando sobre el efecto de los fármacos que inhiben la farnesilación de la progerina no sólo abrirá una esperanza en el tratamiento de la progeria infantil, sino que puede proporcionar claves para tratar a millones de adultos con enfermedades cardiacas y accidentes cerebro vasculares asociados con el proceso normal de envejecimiento (Olive, et al., 2010). Es de esperar que los tratamientos que se apliquen para la progeria sirvan también en parte para prolongar los años de vida útil del adulto, deteniendo el envejecimiento fisiológico, especialmente el vascular.
Referencias
Mi opinión: Pienso que es importante que este tipo de síndromes se conozcan al igual que sepan los síntomas para así poderlo prevenir y que ojala existiera algo para curarlo por completo, ya que se dan tratamientos para el trato de esto mas no son algo seguros como debería.
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